L’approccio innovativo della ricerca farmaceutica contemporanea è infatti quello di individuare e correggere alterazioni genetico-molecolari specifiche che possano rappresentare nuovi target terapeutici, senza interferire con i “normali” processi fisiologici. Tuttavia, l’assunto che sta alla base di tale processo, e cioè che un’alterazione genetico-molecolare debba essere direttamente correlata a un sintomo clinico o a una patologia, non è facilmente applicabile alle patologie poligeniche multifattoriali quali quelle cardiovascolari. Infatti, nelle patologie poligeniche, ma anche nelle monogeniche, il rapporto tra una variante genica e i sintomi clinici è pesantemente modulato dal background genetico, ambientale e biologico del paziente. Inoltre, un medesimo sintomo può essere causato da combinazioni diverse di vari fattori per cui l’individuazione di uno specifico bersaglio molecolare deve essere validato attraverso la caratterizzazione del sottogruppo di pazienti in cui tale meccanismo molecolare è attivo. Ne consegue che i target molecolari identificati in modelli sperimentali attraverso i vari approcci di biologia molecolare e cellulare saranno rilevanti per le patologie multifattoriali umane solo dopo la loro validazione attraverso un approccio più integrato tra genetisti, epidemiologi, clinici e ricercatori che lavorano sui modelli sperimentali.
Prassis applica tale strategia nel processo di scoperta di nuovi farmaci. La scelta di un bersaglio farmacologico si basa in primo luogo sulle più recenti acquisizioni cliniche nel campo dei meccanismi genetico-molecolari di patologie cardiovascolari. Il trasferimento di tali meccanismi in modelli di laboratorio viene poi utilizzato per lo screening e la valutazione delle nuove entità farmacologiche. I bersagli molecolari rilevati con questa strategia possono anche rappresentare biomarcatori utili per superare le barriere culturali tra coloro che operano in campo preclinico e clinico, nel settore del marketing, e in quello della registrazione dei farmaci, favorendo la razionalità e l’efficienza del processo di registrazione e applicazione terapeutica di un nuovo farmaco.
Attraverso questo approccio, Prassis ha sviluppato due nuovi farmaci, entrambi in Fase II di sperimentazione clinica:
a) un agente antipertensivo mirato a curare la popolazione adulta che nei Paesi industrializzati soffre di ipertensione (circa il 5% del totale);
b) un agente luso-inotropico per il trattamento dello scompenso cardiaco acuto.


LA RICERCA - Attraverso questo approccio, Prassis è attualmente impegnata in due progetti principali nel campo dell’ipertensione essenziale e relative complicanze d’organo, e nel campo dello scompenso cardiaco.

1. Nuovi farmaci antipertensivi che correggono le alterazioni funzionali indotte sia da mutazioni dell’adducina sia da alterati livelli di ouabaina endogena sulla pompa Na-K e sulle vie di trasduzione del segnale, responsabili del rimodellamento e delle complicanze cardiovascolari associate a ipertensione.
Una nuova classe di composti originali, capaci di interferire con questi meccanismi genetici e ormonali, è stata sviluppata e, tra questi, Rostafuroxin (PST2238) è stato selezionato per lo sviluppo clinico. Risultati preliminari confermano l’ipotesi che la risposta al farmaco sia legata al profilo genetico del paziente, definito come lo studio dei polimorfismi di adducina o dei geni coinvolti nella biosintesi della ouabaina endogena.

2. Nuovi farmaci luso-inotropici per il trattamento dello scompenso cardiaco che associano un’azione positiva sulla contrattilità e sul rilassamento cardiac o, senza aumento di consumo di ossigeno, in modo da migliorare l’efficienza contrattile cardiaca. È stata identificata una nuova classe di molecole ad azione luso-inotropica capaci di esercitare sia un effetto inotropo, attraverso l’inibizione della pompa Na-K cardiaca, sia un effetto lusitropo di miglioramento del rilassamento cardiaco, attraverso la stimolazione della ricattura del Ca** nel reticolo sarcoplasmico (SR) a opera della pompa del Ca** (SERCA2).

Grazie a queste attività di ricerca, Prassis ha sviluppato due nuovi farmaci, entrambi in Fase II di sperimentazione clinica:
a) Rostafuroxin: un agente antipertensivo mirato a curare la popolazione adulta che nei Paesi industrializzati soffre di ipertensione (circa il 5% del totale), che presenta una alterazione del sistema adducino/ouabaino;
b) Istaroxime: un agente luso-inotropico oggi in Fase di sviluppo clinico II per il trattamento dello scompenso cardiaco acuto mediante la somministrazione endovenosa, oggetto di un accordo per ricerca, sviluppo e commercializzazione con Debiopharm S.A. (Svizzera).